Wozu Closed Loop?

Wie responsive Ansätze personalisierte Therapien ermöglichen |

Neuromodulation kann eine wirksame Behandlungsmethode für eine Vielzahl an neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen sein, wie z.B. die Parkinson-Krankheit, Epilepsie, traumatische Hirnverletzungen und Zwangsneurosen (Swann et al., 2018). Elektrische Stimulationsimpulse werden dabei entweder in einem offenen oder geschlossenen Behandlungskreislauf (Open und CLosed Loop) auf das Nervengewebe übertragen werden (Gardner 2013; Ghasemi et al., 2018). Von besonderem Interesse im Hinblick auf eine Personalisierung der Therapie und die Weiterentwicklung des Feldes sind Closed-Loop Ansätze.

In der Neuromodulation werden aktuell Implantate ähnlich einem Herzschrittmacher genutzt, die typischerweise ebenfalls im Brustbereich platziert werden, um eine kontinuierliche elektrische Stimulation von bestimmten Hirnregionen zu ermöglichen. Die Geschichte der Anwendung elektrischer Ströme zur Behandlung von Hirnerkrankungen geht bis in das Jahr 1757 zurück; die heutigen Methoden der Neuromodulation wurden allerdings erst 200 Jahre später von Forschern entwickelt (Benabid et al., 1987; Delgado et al., 1952; Bekthereva et al., 1963; Sam-Jacobsen, 1965). Diese Methodenumfassen häufig die Stimulation tieferer kortikaler und subkortikaler Gehirnregionen durch eine oder mehrere Elektroden, die in das Gehirngewebe eindringen. Sie werden als Tiefenhirn-Stimulation oder Deep Brain Stimulation (DBS) bezeichnet. 1989 erhielt das erste neuromodulatorische Implantat – basierend auf der frühen DBS-Technologie – die Zulassung der US Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung chronischer Schmerzen. Die kontinuierliche Weitererforschung der Methode veranlasste die FDA in den frühen 2000er Jahren, die Technologie auch für eine Therapie von Tremor und Parkinson zuzulassen (Gardner 2013).

DBS und andere Formen der Neuromodulation verwenden Open- oder Closed-Loop-Methoden, um das neuronale Gewebe zu stimulieren (Ghasemi et al., 2018). Heutzutage ist die Open-Loop-Stimulation am weitesten verbreitet. Bei diesem Verfahren liefern Elektroden dem Patienten eine von einem Arzt fest eingestellte Stimulation. Die Stimulationsparameter, d.h. Dauer, Amplitude und Frequenz der Impulsfolge, bleiben jeweils konstant. Diese Parameter kann der Arzt basierend auf dem Zustand des Patienten und den bisherigen Behandlungsergebnissen neu einstellen, um eine effektive Behandlung mit minimalen Nebenwirkungen zu ermöglichen (Rosin et al., 2011).  Diese Open-Loop-Paradigmen sind relativ erfolgreich und etabliert, es besteht jedoch ein großes Potenzial für einen stärker personalisierten Ansatz über die Closed-Loop Stimulation.

 

Wissenschaftliche Studien deuten darauf hin, dass der Closed-Loop Ansatz bestehende Therapien verbessern und/oder die Entwicklung neuer Therapien ermöglichen könnte (Rosin et al., 2011; Ghasemi et al., 2018). Das Closed-Loop System kann die elektrischen Impuls- und Stimulationsparameter ohne manuellen Eingriff automatisch und dynamisch anpassen. Es berücksichtigt die Varianz im Zustand des Patienten durch ein System, das über einen programmierten Algorithmus kontinuierlich Rückmeldung aus dem Nervensystem des Patienten erhält und auswertet (Parastarfeizabadi et al., 2017). Closed-Loop Neuromodulation kann ausschließlich in Kombination mit einem Sensor entstehen, der ein Signal aufzeichnet, das an die Symptome des Patienten gekoppelt ist: Dieser Sensor erkennt physiologische Veränderungen in Echtzeit und ermöglicht es, die Stimulationsparameter individuell zu variieren, um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern bei gleichzeitiger Erhöhung der Wirksamkeit.

 

Closed-Loop Studien wie beispielsweise für die Behandlung der Parkinson-Krankheit zeigen konkrete Beispiele für eine nachweisliche Verbesserung der Symptome, während die von der Stimulation verursachten Nebenwirkungen sich reduzieren und ein erhebliches Maß an Energie einspart wird. Swann et al., 2018, demonstrierten bei zwei Patienten mit Parkinson-Krankheit eine Closed-Loop oder auch “adaptive” Hirnstimulation mit einer vollständig implantierten Neuroprothese. Dieses Implantat arbeitet mit einem Algorithmus, der eine kortikale physiologische neuronale Signatur im Zusammenhang mit Dyskinesie erkennen kann und je nach Bedarf die Stimulationsspannung für den Patienten aktualisiert (Swann et al., 2018). Andere Studien, wie von Malekmohammadi et al., 2016, von der University of Florida und von Gruppen, die an den Berichten des DBS Think Tanks beteiligt sind, plädieren für eine Closed-Loop Behandlung von Tremor und Geh-Blockaden bei Patienten mit Parkinson. Verschiedene Gruppen der BRAIN-Initiative der US-Regierung untersuchen darüber hinaus den Einsatz von Closed-Loop bei Parkinson-bedingtem Tremor, motorischer Regeneration nach Schlaganfall oder für Lern-Prozesse.

 

Die klassische Open-Loop-Neuromodulation weist bereits eine hohe Wirksamkeit bei Krankheitsbildern wie der Parkinson-Krankheit auf. Der Closed-Loop Ansatz ermöglicht jedoch eine weitere Verbesserung der Therapie. Aus der Closed-Loop Therapie ergeben sich Vorteile für den Patienten, wie z.B. die Reduktion des benötigten Stroms für die Stimulation ohne Verlust des therapeutischen Nutzens, die sowohl die stimulationsbedingten Nebenwirkungen verringert wie die Batterielebensdauer der Implantate verlängert. Die Lehren, die aus den bisherigen Closed-Loop Studien gezogen werden konnten, erlauben darüber hinaus ausgehend von einem breiteren adaptiven Ansatz die Entwicklung maßgeschneiderter therapeutischer Strategien. Für die Patienten ebnet dies einen individuellen Weg zur Genesung und/oder zum personalisierten Krankheitsmanagement.

 


 

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Literatur:

BEKHTEREVA, N P, et al. “Utilization of Multiple Electrodes Implanted in the Subcortical Structure of the Human Brain for the Treatment of Hyperkinesis.” Zhurnal Nevropatologii i Psikhiatrii Imeni S.S. Korsakova (Moscow, Russia : 1952), U.S. National Library of Medicine, 1963, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13970358/.

Benabid, A L, et al. “Combined (Thalamotomy and Stimulation) Stereotactic Surgery of the VIM Thalamic Nucleus for Bilateral Parkinson Disease.” Applied Neurophysiology, U.S. National Library of Medicine, 1987, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3329873.

DELGADO, J M R, et al. “Technique of Intracranial Electrode Implacement for Recording and Stimulation and Its Possible Therapeutic Value in Psychotic Patients.” Confinia Neurologica, U.S. National Library of Medicine, 1952, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13010010/.

Gardner, John. “A History of Deep Brain Stimulation: Technological Innovation and the Role of Clinical Assessment Tools.” Social Studies of Science, SAGE Publications, Oct. 2013, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3785222/.

Ghasemi, P, et al. “Closed- and Open-Loop Deep Brain Stimulation: Methods, Challenges, Current and Future Aspects.” Journal of Biomedical Physics & Engineering, Journal of Biomedical Physics and Engineering, 1 June 2018, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6015649/.

Herron, Jeffrey, et al. “Kinematic Adaptive Deep Brain Stimulation for Resting Tremor in Parkinson’s Disease.” Wiley Online Library, John Wiley & Sons, Ltd, 27 Jan. 2016, onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mds.26482.

Kouzani1, Abbas Z. “Advances in Closed-Loop Deep Brain Stimulation Devices.” Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation, BioMed Central, 11 Aug. 2017, jneuroengrehab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12984-017-0295-1.

Ramirez-Zamora, et al. “Evolving Applications, Technological Challenges and Future Opportunities in Neuromodulation: Proceedings of the Fifth Annual Deep Brain Stimulation Think Tank.” Frontiers, Frontiers, 15 Dec. 2017, www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2017.00734/full.

Rosin, Boris, et al. “Closed-Loop Deep Brain Stimulation Is Superior in Ameliorating Parkinsonism.” Neuron, U.S. National Library of Medicine, 20 Oct. 2011, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22017994/.

Sem-Jacobsen, C W. “Depth Electrographic Stimulation and Treatment of Patients with Parkinson’s Disease Including Neurosurgical Technique.” Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum, U.S. National Library of Medicine, 1965, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5320070/.

Sironi, Vittorio A. “Origin and Evolution of Deep Brain Stimulation.” Frontiers in Integrative Neuroscience, Frontiers Research Foundation, 18 Aug. 2011, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3157831/.

Swann, Nicole C, et al. “Adaptive Deep Brain Stimulation for Parkinson’s Disease Using Motor Cortex Sensing.” Journal of Neural Engineering, U.S. National Library of Medicine, Aug. 2018, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29741160.

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